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113- Maladie d’Alzheimer : cibles et voies de signalisation impliquées par le traitement par acupuncture

Ke C1, Shan S1, Tan Y1, Cao Y1, Xie Z1, Shi S1, Pan J1, Zhang W1. Signaling pathways in the treatment of Alzheimer's disease with acupuncture: a narrative review. Acupunct Med. 2024 Jun 10:9645284241256669. |doi|
1The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine, Changsha, China.

Contexte

La maladie d'Alzheimer est une affection neurodégénérative évolutive sans traitement curatif efficace connu à ce jour. La prévalence croissante de cette maladie en fait un enjeu majeur de santé publique. L'acupuncture, suscite un intérêt croissant en raison de ses effets potentiels sur divers aspects des manifestations pathologiques de la maladie d'Alzheimer.

Objectif

L'objectif est de résumer les principales cibles et voies de signalisation impliquées dans le traitement de la maladie d'Alzheimer par l'acupuncture.

Méthode

Il s'agit d'effectuer une revue narrative des études expérimentales disponibles sur les effets de l'acupuncture dans le traitement de la maladie d'Alzheimer. Les données pertinentes ont été obtenues à partir des bases de données PubMed, EMBASE, Web of Science, China National Knowledge Infrastructure (CNKI) et Wanfang. Les articles sélectionnés ont été analysés pour identifier les principales cibles et voies de signalisation affectées par l'acupuncture.

Résultats

Les effets de l'acupuncture sont médiés par de multiples cibles et voies de signalisation. Les voies examinées incluent :

  • La voie de la cible de la rapamycine chez les mammifères (mTOR)
  • La voie de la phosphatidylinositol 3-kinase-protéine kinase B (PI3K/Akt)
  • La voie de la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK)
  • La voie de la kinase activée par les mitogènes (MAPK)
  • Le facteur nucléaire kappa B (NF-kB)
  • La protéine p53
  • La voie Wnt
  • L'oxyde nitrique (NO)
  • La voie Janus kinase /signal transducteur et activateur de transcription (JAK/STAT)
  • La voie RhoA/ROCK (kinase associée à la protéine Rho)
  • La voie de la kinase II dépendante du Ca2+/calmoduline (CaMKII)/protéine de liaison à l'élément de réponse de l'adénosine monophosphate cyclique (CREB)

L'acupuncture peut améliorer les modifications pathologiques associés à la maladie d'Alzheimer, tels que :

  • La déposition anormale de la protéine amyloïde β (Aβ)
  • L'hyperphosphorylation de la protéine tau
  • La dysfonction synaptique
  • L'apoptose neuronale

Conclusion

Bien que les mécanismes d'action précis de l'acupuncture restent à élucider, cette revue souligne son potentiel à influencer positivement les principaux processus pathologiques de la maladie d'Alzheimer à travers plusieurs voies de signalisation. Des études cliniques supplémentaires sont nécessaires pour confirmer ces résultats et déterminer l'efficacité clinique de l'acupuncture dans le traitement de cette maladie.

Résumé graphique. Cette figure illustre les effets thérapeutiques de l'acupuncture pour la maladie d'Alzheimer, utilisant trois techniques principales : l'acupuncture manuelle (MA), la moxibustion et l'électroacupuncture (EA). Les points d'acupuncture sont appliqués aux modèles animaux pour évaluer les impacts de ces traitements. L'acupuncture active diverses voies de signalisation, notamment mTOR, PI3K-Akt, AMPK, MAPK, NF-κB, p53, Wnt, NO, SIRT1/PGC-1α, JAK/STAT, RhoA/ROCK et Ca2+/CaMKII/CREB, influençant la pathologie de la maladie d'Alzheimer. Les effets thérapeutiques observés incluent l'élimination des protéines Aβ et des plaques amyloïdes, la restauration de la fonction synaptique, la réduction de l'hyperphosphorylation de la protéine tau, la suppression de la réponse inflammatoire, la diminution du stress oxydatif et l'augmentation de l'autophagie. Ces mécanismes contribuent à améliorer la progression pathologique et les capacités cognitives des modèles animaux atteints de la maladie d'Alzheimer [1].

L'étude est une revue narrative sur les études expérimentales animales explorant l'efficacité et le mécanisme d'action de l'acupuncture sur des modèles animaux de maladie d'Alzheimer. 29 études publiées entre 2004 et 2022 sont incluses dans l'analyse.

Nous soulignerons :

  • Les modèles animaux de maladie d'Alzheimer utilisés dans les différentes études.
  • Les points d'acupuncture testés dans ces études.
  • Les effets thérapeutiques potentiels relatifs à chaque voie de signalisation.

Nous rapportons enfin les détails des 29 études (modèle expérimental, points d'acupuncture et les voies identifiées).

Les modèles animaux utilisés

Modèle animalDescriptionCaractéristiquesUtilisation
APP/PS1Souris transgéniques exprimant des mutations humaines APP et PS1, associées à la forme familiale précoce de la maladie d'Alzheimer.Accumulation de plaques amyloïdes, déficits cognitifs, développement de pathologies similaires à la maladie d'Alzheimer.Étudier les effets des traitements sur l'accumulation de la protéine Aβ, les déficits cognitifs et les autres pathologies associées à la maladie d'Alzheimer.
5xFADSouris transgéniques exprimant cinq mutations humaines associées à la maladie d'Alzheimer.Développement rapide de plaques amyloïdes et de déficits cognitifs sévères.Étudier les mécanismes pathologiques rapides et sévères de la maladie d'Alzheimer et tester l'efficacité des interventions thérapeutiques.
D-galactose (D-gal)Administration de D-galactose pour induire un vieillissement accéléré et des pathologies semblables à celles de la maladie d'Alzheimer.Stress oxydatif, neuroinflammation, dysfonctionnement mitochondrial, déficits cognitifs.Modéliser le vieillissement et les processus neurodégénératifs associés à la maladie d'Alzheimer pour évaluer les effets neuroprotecteurs des traitements.
Aβ1-42 ou Aβ1-40Injection de peptides amyloïdes (Aβ1-42 ou Aβ1-40) dans le cerveau des rongeurs.Accumulation de plaques amyloïdes, neuroinflammation, déficits synaptiques et cognitifs.Étudier les effets des traitements sur l'accumulation de la protéine Aβ et les déficits cognitifs induits par cette accumulation.
SAMP8Souris présentant un vieillissement accéléré et des déficits cognitifs spontanés.Augmentation de la phosphorylation de tau, stress oxydatif, neuroinflammation, déficits cognitifs progressifs.Étudier les mécanismes de vieillissement et de neurodégénérescence, ainsi que tester les interventions thérapeutiques pour la maladie d'Alzheimer.
D-gal + Aβ1-42Combinaison d'injections de D-galactose et de peptides Aβ pour induire à la fois le vieillissement et la pathologie amyloïde.Pathologies complexes et représentatives des aspects multiples de la maladie d'Alzheimer.Étudier les effets synergétiques de l'accumulation de la protéine Aβ et du vieillissement accéléré sur les déficits cognitifs et la neurodégénérescence.
Tableau I. Les modèles animaux utilisés (d'après [1]).

Les points d'acupuncture

Figure 1. Fréquence des points d'acupuncture utilisés dans les études incluses (d'après [1]).

Synthèse des effets thérapeutiques

Voie de signalisationEffets thérapeutiques principaux
mTORAmélioration de la plasticité synaptique, augmentation de l'autophagie, réduction de la pathologie Aβ et des enchevêtrements neurofibrillaires (NFTs) dérivés de l'agrégation anormale de la protéine tau hyperphosphorylée.
PI3K/AktRéduction de la résistance à l'insuline, inhibition de l'hyperphosphorylation de tau, amélioration de la plasticité synaptique.
AMPKEngagement dans la plasticité synaptique et le métabolisme du glucose.
MAPKRéduction de la déposition d'Aβ et de l'hyperphosphorylation de tau, inhibition de la réponse inflammatoire, promotion de la régénération synaptique.
NF-κBSuppression de la réponse inflammatoire.
JAK/STATRalentissement de la réponse neuroinflammatoire.
WntInhibition de la phosphorylation anormale de tau.
p53Effets anti-apoptotiques.
NOInhibition du stress oxydatif et des lésions inflammatoires.
SIRT1/PGC-1αAugmentation de la résistance au stress oxydatif.
RhoA/ROCKAmélioration de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE), promotion du remodelage synaptique.
Ca2+/CaMKII/CREBAmélioration de la plasticité synaptique.
Tableau II. Les potentiels effets thérapeutiques de l'acupuncture (d'après [1]).

Détails des études

RéférenceTraitementLocalisation des points d'acupunctureModèleMécanismes moléculaires et résultatsVoie de signalisation
Yu et al., 2020EA20VG, 23VModèle induit par D-gal📈 PSD95, synapsine-1; 📉 PHF-1, tau-5, GSK3β, GSK3β-pTyr216, mTOR, mTOR-pSer2448, LC3A/LC3BGSK3β/mTOR
Zheng et al., 2020EA20VG, 23VModèle induit par D-gal📉 PHF-1, PI3K, AKT, p-AKT, mTORPI3K/Akt/mTOR
Zheng et al., 2021EAYin Tang, 20GISouris 5xFAD📈 TFEB, LAMP1, CTSD; 📉 Fl-APP, CTF, AIF1/IBA1, Aβ, LC3B-II, SQSTM1, MAPK1, p-MAPK1, AKT, p-AKT, p-MTOR, p-TFEB (S142), p-RPS6, RPS6, MTORAkt/MAPK1/MTORC1/TFEB
Jia et al., 2022Moxibustion20VG, 16VG, 14VGAD transgénique double APP/PS1📈 miR-511-3p, LC3B; 📉 Aβ1-42, lncRNAs Six3os1, PI3K, mTOR, P62, AKT3PI3K/Akt/mTOR
Zhang et al., 2019Moxibustion20VG, 16VG, 14VGAD transgénique double APP/PS1📉 Aβ1-42, PI3K, Akt, p-Akt, mTOR, p-mTORPI3K/Akt/mTOR
Zhu et al., 2019Moxibustion20VG, 16VG, 14VGAD transgénique double APP/PS1📈 LC3-II, LC3-II/I; 📉 Aβ1-42, LC3-I, p62, p-P70S6KmTOR/P70S6K
Wu et al., 2022Moxibustion20VG, 16VG, 14VGAD transgénique double APP/PS1📉 Aβ1-42, mTOR, p-mTOR, p70S6K, p-p70S6KmTOR/P70S6K
Jia et al., 2022Moxibustion20VG, 16VG, 14VGAD transgénique double APP/PS1📈 TFEB, cathepsine D, LAMP1, LC3-II/I; 📉 Aβ, hcRNAH19, mTOR, p62mTOR/TFEB
Yuan et al., 2021EAYin Tang, 20GISouris SAMP8📈 p-PI3K, p-AktPI3K/Akt
Wu et al., 2020EA20VG, 23VAD transgénique double APP/PS1📈 P85α, P110α, pS21GSK3α; 📉 GSK3α, SPPI3K/GSK3α
Xu et al., 2020EA20VG, Yin Tang, 26VGAD transgénique double APP/PS1📈 p-AKT(Ser473)/AKT, p-GSK3β(Ser9)/GSK3β; 📉 p-Tau(Ser199), p-Tau(Ser202)Akt/GSK3β
Huang et al., 2020EA20VG, 23V, 6PC, 36E, 6RteModèle induit par D-gal/ALCL3📈 total CSF Tau, p-IRS1, p-IRS2, IDE, p-GSK3β; 📉 FPG, FINS, C-P, total hippocampal tau, Aβ in the CSF and hippocampus, p-PI3K-p85α, p-Akt, CSF insulinPI3K/Akt
Wang et al., 2021EAYin Tang, 20GIModèle induit par Aβ1-42📈 SYN, PSD95, GAP43, PI3K, p-AKT/AKT, p-GSK3β/GSK3β; 📉 Aβ, p-tau, IL-1β, TNF-αPI3K/Akt/GSK3β
Yu et al., 2018EA20VG, 23VModèle induit par Aβ1-42📈 p-GSK3β (Tyr216); 📉 GSK3β, p-GSK3β (Ser9), Aβ1-40GSK3β
Li et al., 2019AM17VC, 12VC, 6VC, 36E, 10RteSouris SAMP8📉 PI3K, PDK1, nPKC, Rac1PI3K/PDK1/nPKC/Rac1
Liu et al., 2017EA20VGAD transgénique double APP/PS1📈 GLUT1, GLUT3, p-AMPK/total-AMPK, p-AKT/total-AKT; 📉 Aβ1-42, p-mTOR/total-mTORAMPK/mTOR
Dong et al., 2015EA20VG, 23VSouris SAMP8📈 p-AMPKAMPK
Dong et al., 2019EA20VG, 23V, 14VGSouris SAMP8📈 SYN, PSD95; 📉 AMPK, eEF2K, p-AMPK, p-eEF2KAMPK/eEF2K
Yuan et al., 2018EAYin Tang, 20GIAD transgénique double APP/PS1📉 Aβ, p-JNK, p-ERK1/2, p-Tau(Ser 396)JNK, ERK
Wang et al., 2020EAYin Tang, 20GISouris SAMP8📈 SYP; 📉 Aβ, tau, p38MAPK, p-p38MAPK, Iba1, TMEM119p38MAPK
Min et al., 2015EA20VG, 23VModèle induit par Aβ1-40📉 p-p38MAPK, p-tau(Thr181)p38MAPK
Zhang et al., 2017EA20VG, 23VModèle induit par Aβ1-40📈 PPAR-γ; 📉 Aβ, p-Tau(Ser404), p-p38MAPKPPAR-γ/p38MAPK
Fang et al., 2013EA20VG, 3Rn, 36EModèle induit par Aβ1-40📉 P38MAPK, IL-1βp38MAPK
Tang et al., 2020EA20VG, Yin Tang, 26VGAD transgénique double APP/PS1📉 APP, JNK, P-JNK, MKK4, MKK7, p-MKK4, p-MKK7, c-Jun, caspase-3JNK
He et al., 2021EA23V, 36EModèle induit par D-gal📈 ZO-1; 📉 S-100β, LPS, TLR4, P-NF-κB p65, TNF-α, IL-6, IL-1ß, DAOTLR4/NF-κB
Liao et al., 2022EA20VG, 25V, 36EAD transgénique double APP/PS1📈 Claudin-5, ZO-1; 📉 LPS, TLR4, NF-κB p65, NLRP3, caspase-1, IL-19, TNF-α, AβTLR4/NF-κB/NLRP3
Lu et al., 2019EA20VG, Yin Tang, 26VGAD transgénique double APP/PS1📉 Iba1, TLR4, MyD88, NF-κB, iNOSTLR4/MyD88/NF-κB
Xie et al., 2021EA20VGModèle induit par Aβ1-42📈 Arg1, IL-4, IL-10, STAT6; 📉 GFAP, Iba1, iNOS, IL-1β, TNF-α, IL-6, NF-κB p65NF-κB/STAT6
Liu et al., 2019AM + Moxibustion20VG, 23VModèle induit par Aβ1-42📈 SOCS3; 📉 JAK2, STAT3JAK/STAT
Hua et al., 2010Moxibustion + EA20VG, 23VModèle induit par Aβ25-35📈 PP2A, Wnt1; 📉 GSK3βWnt
Qi et al., 2013EA20VG, 3Rn, 36ED-gal + Aβ1-42📈 SOD; 📉 MDA, p53, p21p53/p21
Qingchun et al., 2014EA20VG, 1RnModèle induit par Aβ1-40📈 Beclin-1; 📉 p53Beclin-1/p53
Liu et al., 2013AM17VC, 12VC, 6VC, 36E, 10RteSouris SAMP8📉 p53p53
Shuguang et al., 2004EA20VG, 1Rn, 3Rn, 10RteModèle de lésion du fornix, fimbria et hippocampe📉 nNOS, cGMPNO/cGMP
Li et al., 2020EA20VG, 24VGAD transgénique double APP/PS1📈 CD206, Arg1; 📉 iNOS, IL-1β, AβNO/cGMP
Huang et al., 2018EA14VG, 23VSouris SAMP8📈 ATP, SIRT1, PGC-1αSIRT1/PGC-1α
Dong et al., 2015EA14VG, 36EModèle induit par D-gal/Aβ1-40📈 SIRT1, PGC-1αSIRT1/PGC-1α
Wang et al., 2021AM17VC, 12VC, 6VC, 36E, 10RteSouris SAMP8📈 F-actine, p-cofiline; 📉 Aβ42, p-tau, RhoA, ROCKRhoA/ROCK
Du et al., 2020Moxibustion23V, 21VModèle induit par D-gal📈 p-CREB, p-CaMKII, CaMKII, CREBCa2+/CaM-CaMKII-CREB
Niu et al., 2015EAYin Tang, 20GIModèle induit par Aβ1-40📈 CaMKII; 📉 Ca2+Ca2+/CaM-CaMKII

Abbreviations: EA: electroacupuncture, AM: acupuncture manuelle; 📈: en hausse; 📉: en baisse; SAMP8: senescence-accelerated prone 8; APP/PS1: amyloid precursor protein/presenilin 1; 5xFAD: 5x-familia-AD; D-gal: D-galactose; Aβ: β-amyloid; PSD95: postsynaptic density protein-95; PHF-1: paired helical filament-1; GSK: glycogen synthase kinase; mTOR: mammalian target of rapamycin; LC: light chain; PI3 K: phosphatidylinositol 3-kinase; AKT: protein kinase B; p, phosphorylated; TFEB: transcription factor EB; LAMP1: lysosomal-associated membrane protein 1; CTSD: cathepsin D; CTF: C-terminal fragment; AIF1/IBA1: allograft inflammatory factor 1; SQSTM1: sequestosome-1; MAPK: mitogen-activated protein kinase; RPS6: ribosomal protein S6; F1-APP: full-length (Fl)-APP; p70S6K: p70 ribosomal protein S6 kinase; SP: senile plaques; CSF: cerebrospinal fluid; IDE: insulin degradation enzyme; IRS1: insulin receptor substrate 1; FPG: fasting plasma glucose; FINS: fasting plasma insulin; C-P: C-peptide; SYN: synapsin; GAP43: growth-associated protein-43; IL: interleukin; TNF: tumor necrosis factor; PDK1: phosphoinositol-dependent kinase 1; nPKC: novel protein kinase C; Rac1: Ras-related C3 botulinum toxin substrate; GLUT: glucose transporter; AMPK: adenosine monophosphate-activated protein kinase; eEF2K: elongation factor 2 kinase; ERK: extracellular signal-regulated kinase; JNK: p-c-Jun N-terminal kinase; MKK: MAPK kinase; ZO: zonula occludens; PPAR-γ: peroxisome proliferator-activated receptor γ; LPS: lipopolysaccharide; TLR: toll-like receptor; NF-kB: nuclear factor-kB; DAO: D-amino acid oxidase; NLRP3: nucleotide-binding oligomerization domain (Nod)-link receptor (NLR) family pyrin domain containing 3; MyD88: myeloid differentiation primary response 88; Arg1: Arginase 1; GFAP: glial fibrillary acidic protein; iNOS: inducible nitric oxide synthase; SOCS3: suppressor of cytokine signaling 3; JAK: Janus kinase; STAT: signal transducer and activator of transcription; PP2A: protein phosphatase 2A; Wnt: Wingless-related integration site; MDA: malondialdehyde; SOD: superoxide dismutase; cGMP: cyclic guanosine monophosphate; CD206: M2 phenotypes express mannose receptor; PGC-1α: PPAR-γ coactivator-1α; SIRT1: silent information regulator 1; ROCK: Rho-associated protein kinase; CaMKII/CREB: calmodulin-dependent protein kinase II / cyclic adenosine monophosphate-response element-binding protein.

Dr Johan Nguyen

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Mots-clés : Acupuncture expérimentale - Mécanismes d'action - Neurologie


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