Essai clinique de phase II
| Liu C1, Nie J1, Li S2, Ma S1, Su D3, Ma Z3, Tang J3, Zhang C3, Lou C, Su J1, Zhang H1, Zhou R4, Sun X5, Wang G3, Zheng T1,2. Electroacupuncture Combined with Fruquintinib and Sintilimab in Microsatellite-Stable Metastatic Colorectal Cancer: A Phase II Study. Cancer Lett. 2026 Jan 2:218238. [1] |
2Key Laboratory of Molecular Oncology in Heilongjiang, Harbin, Heilongjiang, 150081, China; Department of Phase 1 Trials Center, Harbin Medical University Cancer Hospital, Harbin, Heilongjiang, 150081, China.
3Department of Gastrointestinal Medical Oncology, Harbin Medical University Cancer Hospital, Harbin, Heilongjiang, 150081, China.
4Department of Internal Medicine, Harbin Medical University Cancer Hospital, Harbin Medical University, Harbin, Heilongjiang, 150081, China.
5The First Affiliated Hospital, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin, Heilongjiang, 150081, China.
L'étude
Contexte
Le cancer colorectal métastatique à statut microsatellite stable (MSS) ▶1 est largement réfractaire aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI). Les stratégies combinant une thérapie ciblée par inhibiteur de tyrosine kinase anti-VEGFR et une immunothérapie par ICI montrent une activité antitumorale mais leur utilisation est limitée par une toxicité élevée. Des données cliniques et précliniques suggèrent que l’acupuncture peut moduler le microenvironnement tumoral, influencer les réponses biologiques aux traitements systémiques et contribuer à en améliorer la tolérance.
1- Le cancer colorectal métastatique MSS
Sur le plan cellulaire et immunologique, le MSS-mCRC présente le plus souvent un microenvironnement tumoral pauvre en lymphocytes infiltrant la tumeur, ce qui limite la reconnaissance immunitaire et explique la faible efficacité des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire utilisés seuls.
La prise en charge repose principalement sur des chimiothérapies associées à des thérapies ciblées, en particulier les inhibiteurs de l’angiogenèse et autres thérapies ciblées, qui constituent un standard thérapeutique en situation métastatique, au prix d’une toxicité non négligeable.
Malgré ces traitements, le pronostic du MSS-mCRC demeure réservé, ce qui justifie l’exploration de stratégies combinées visant à moduler le microenvironnement tumoral et à potentialiser l’efficacité des approches immunothérapeutiques.
Objectif
Évaluer l’efficacité et la tolérance de l’association acupuncture + fruquintinib (anti-VEGRF) + sintilimab (ICI) chez des patients atteints de MSS-mCRC prétraité, dans le cadre d’un essai clinique de phase II.
Lieu
Service d’oncologie digestive, Harbin Medical University Cancer Hospital, Harbin, province du Heilongjiang, Chine
Patients
Patients adultes (≥ 18 ans) :
- avec cancer colorectal métastatique microsatellite stable (MSS-mCRC) histologiquement confirmé
- maladie évolutive malgré les chimiothérapies standards du cancer colorectal métastatique (fluoropyrimidines, oxaliplatine et irinotécan)
- bon état général (ECOG 0–1)
- au moins une lésion tumorale mesurable à l’imagerie, conformément aux critères RECIST 1.1 permettant une évaluation objective de l’efficacité du traitement
Trente-et-un patients ont été inclus, dont vingt-huit étaient évaluables pour l’analyse de l’efficacité.
Interventions
Étude prospective de phase II, monocentrique, non randomisée, à bras unique.
Cycles de 21 jours associant :
– électroacupuncture quotidienne J1–J7 (voir figure 1 protocole d'acupuncture et ▶2 justifications),
– sintilimab (immunothérapie anti-PD-1) : 200 mg IV J8,
– fruquintinib (inhibiteur de tyrosine kinase anti-VEGFR) 5 mg/j per os J8–J21.
Chaque cycle durait 21 jours et était répété sans interruption sauf en cas de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
Figure 1. Protocole d'acupuncture (d'après Liu C et al., 2026)
2- La justification du protocole d’acupuncture
Le passage ci-dessous présente la justification détaillée du protocole d’acupuncture telle qu’elle figure dans l’article original (Liu C et al., 2026). Un tel niveau de développement est tout à fait inhabituel dans le contexte d’une telle étude clinique, ce qui mérite d’être rapporté. Il convient toutefois de rappeler que les standards STRICTA (Standards for Reporting Interventions in Clinical Trials of Acupuncture) exigent explicitement la justification du traitement dans les essais cliniques en acupuncture.
La justification du choix des points d’acupuncture reposait sur la théorie de la médecine traditionnelle chinoise combinée à des concepts modernes de régulation gastro-intestinale et neuro-immunitaire. En médecine traditionnelle chinoise, la pathogénie du cancer colorectal est généralement associée à une insuffisance du qi, à l’invasion de toxines pathogènes, à des perturbations émotionnelles et à des troubles alimentaires. Le mécanisme central implique un dysfonctionnement des organes zang-fu, une altération de la digestion et une production insuffisante de qi et de sang.
La stagnation prolongée du qi et la rétention des liquides sont considérées comme conduisant à la formation de glaires et à une stase toxique, tandis que l'épuisement progressif du qi et du yin contribue à une dérégulation de la circulation du qi et à une altération du transit intestinal, se manifestant cliniquement par une distension abdominale et des nausées. En conséquence la maladie est principalement localisée au niveau des Intestins et étroitement liée à la Rate et à l’Estomac.
Plus précisément, zhongwan (12VC) est le point mu antérieur de l’Estomac et le point hui des organes fu, tianshu (25E) est le point mu antérieur du Gros Intestin, et guanyuan (4VC) est le point mu antérieur de l’Intestin grêle. Ces points, répartis autour de l’ombilic et utilisés pour réguler la circulation du qi dans la région abdominale, sont associés à shangjuxu (37E), point he-mer inférieur du Gros Intestin et à qihai (6VC), point yuan de l’abdomen inférieur, afin d’harmoniser le jiao moyen, de réguler le qi, de renforcer la Rate, de favoriser la motilité intestinale et de faciliter la séparation du pur et de l’impur.
Zusanli (36E), point he-mer inférieur de l’Estomac, est décrit comme exerçant une influence à la fois sur le Gros Intestin et l'Intestin Grêle. Il est utilisé pour harmoniser l’Estomac et réguler le qi, soulager les douleurs abdominales par modulation de la fonction intestinale et renforcement de la vitalité générale. Hegu (4GI), point yuan du méridien du Gros Intestin, est employé pour gouverner la circulation du qi des aliments et des liquides, favoriser la circulation du qi, disperser la stagnation, lever la stase et soulager la douleur. Enfin, sanyinjiao (6Rte), point de croisement des trois méridiens yin du membre inférieur, soutient la régulation coordonnée de la Rate, du Foie et du Rein ; associé aux points précédents, il vise à renforcer la Rate et l’Estomac et à nourrir le yin afin d’humidifier les Intestins.
Critères d’évaluation
- Critère principal
- Le critère principal était le taux de réponse objective (ORR), défini comme la proportion de patients présentant une diminution mesurable de la taille des lésions tumorales, évaluée par l’investigateur selon des critères radiologiques standardisés (RECIST 1.1).
- Critères secondaires
- le taux de contrôle de la maladie (DCR), défini comme la proportion de patients dont la maladie était réduite ou stabilisée ;
- la survie sans progression (PFS), correspondant au délai entre le début du traitement et la progression de la maladie ou le décès ;
- la survie globale (OS), définie comme la durée entre le début du traitement et le décès quelle qu’en soit la cause ;
- la durée de la réponse (DoR), correspondant à la durée pendant laquelle une réponse tumorale était maintenue ;
- la tolérance du traitement, évaluée par l’enregistrement et la gradation des effets indésirables selon la classification CTCAE version 5.0 ▶3.
3- Classification CTCAE des événements indésirables
Grade 1 : événement léger, sans retentissement clinique significatif.
Exemples : fatigue légère, nausées transitoires, élévation biologique mineure isolée.
Grade 2 : événement modéré, cliniquement significatif, pouvant nécessiter un traitement.
Exemples : diarrhée contrôlée par traitement, hypertension nécessitant une prise en charge, rash cutané étendu.
Grade 3 : événement sévère avec altération fonctionnelle marquée, nécessitant une adaptation thérapeutique ou une hospitalisation.
Exemples : protéinurie sévère, neutropénie fébrile, colite ou hépatite immunologique.
Grade 4 : événement engageant le pronostic vital immédiat.
Exemples : insuffisance rénale aiguë sévère, choc septique, détresse respiratoire aiguë.
Grade 5 : décès imputable à l’événement indésirable.
Principaux résultats
Chez les 28 patients évaluables :
- Taux de réponse objective (ORR) : 21,4 %
- Taux de contrôle de la maladie (DCR) : 92,9 %
- Survie sans progression médiane (PFS) : 6,1 mois
- Survie globale médiane (OS) : 12,4 mois
- Durée médiane de la réponse (DoR) : 8,2 mois (chez les patients répondeurs)
Des événements indésirables liés au traitement ont été observés chez 80,6 % des patients ; des toxicités sévères (grade ≥ 3) ▶3 ont concerné 29,0 % des patients. Aucune toxicité imputable à l’électroacupuncture n’a été rapportée.
Conclusions des auteurs
Chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique à statut microsatellite stable prétraités, l’association fruquintinib + sintilimab + électroacupuncture montre une activité antitumorale cliniquement pertinente, comparable à celle des combinaisons TKI–immunothérapie rapportées précédemment, avec un profil de tolérance plus favorable. Ces résultats suggèrent que l’électroacupuncture pourrait améliorer l’acceptabilité du traitement sans en altérer l’efficacité, justifiant une évaluation dans des essais randomisés contrôlés.
Commentaires
Une approche translationnelle
L’étude a été publiée dans Cancer Letters, revue internationale de référence en oncologie translationnelle (Q1, facteur d’impact 10,1 en 2025). Elle s’inscrit dans la continuité de travaux précliniques publiés en 2024 par les mêmes auteurs dans Cancer Immunology Research [2], montrant que l’acupuncture potentialise l’efficacité de l’immunothérapie anti-PD-1 dans un modèle murin de cancer colorectal microsatellite stable, via une activation de la voie STING et une reprogrammation du microenvironnement tumoral.
L’essai clinique de phase II relève ainsi d’une démarche translationnelle, dans la mesure où il constitue la première évaluation clinique d’un rationnel mécanistique préalablement établi dans des modèles expérimentaux. Il s’inscrit comme une étape logique visant à explorer l’intégration de l’acupuncture à un schéma associant thérapie ciblée anti-angiogénique et immunothérapie chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique MSS. À ce stade, l’objectif est principalement de documenter la faisabilité clinique de cette approche et d’en caractériser les premiers signaux d’activité et de tolérance dans un cadre standardisé, avant toute évaluation comparative formelle.
Les résultats apportent plusieurs éléments positifs clairement identifiables. L’activité antitumorale observée, avec un taux de réponse objective de 21,4 %, ainsi que la survie sans progression médiane de 6,1 mois, se situent dans un ordre de grandeur comparable à celui rapporté dans un essai de phase II antérieur évaluant l’association sintilimab–fruquintinib (essai NCT03903705, figure 2) . En revanche la proportion de toxicités sévères apparaît nettement réduite (29 % contre 47 % dans l’étude de référence).
Figure 2. Profil de tolérance comparé entre essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique MSS (Liu C et al., 2026)
La figure compare la proportion d’événements indésirables sévères (grade ≥ 3, panneau A) et d’événements indésirables tous grades confondus (panneau B) dans différents essais cliniques chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique à statut microsatellite stable. Les essais cliniques cités sont désignés par leurs acronymes conformément à l’usage habituel en oncologie.
🟥 fruquintinib–sintilimab avec électroacupuncture (étude rapportée, Liu C et al., 2026)
🟧 fruquintinib–sintilimab seul (essai NCT03903705)
🟦 traitements standards par inhibiteurs de tyrosine kinase anti-VEGFR en monothérapie
🟪 essais de conception similaire associant inhibiteurs de points de contrôle immunitaires et thérapies ciblées
Dans ce contexte, l’intégration de l’électroacupuncture à ce schéma thérapeutique apparaît cliniquement applicable sans perte d’efficacité apparente et avec un profil de tolérance plus favorable. Ces éléments justifient la conduite d’essais contrôlés randomisés afin de confirmer ces observations et de préciser la contribution spécifique de l’électroacupuncture dans cette stratégie combinée.
Un champ de recherche émergent
Ces résultats s’inscrivent dans un ensemble encore limité mais cohérent de données suggérant que l’acupuncture pourraient interagir avec les traitements anticancéreux systémiques au-delà de son rôle établi dans les soins de support.
Nous avons ainsi rapporté une étude de cohorte rétrospective montrant une amélioration de la survie sans progression chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules traités par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, lorsque ceux-ci étaient associés à l'acupuncture [3]. Cette étude s’appuyait sur des travaux expérimentaux suggérant une synergie potentielle entre acupuncture et immunothérapie, reposant sur une modulation du microenvironnement tumoral favorable à l’action des ICI.
De même une étude de cohorte prospective sino-norvégienne a suggéré qu’un traitement combinant moxibustion et prise en charge anticancéreuse standard (chimiothérapie à base de platine et/ou thérapie ciblée) pouvait être associé à une amélioration significative de la survie médiane chez des patients atteints de cancer du poumon de stade IV [4].
Ces résultats convergents contribuent à structurer un champ de recherche émergent à l’interface entre acupuncture, immunomodulation et oncologie clinique.
L'essentiel à retenir
Une étude de phase II suggère la faisabilité et un intérêt potentiel de l’association de l’acupuncture à la combinaison fruquintinib (anti-VEGFR) + sintilimab (ICI) dans le traitement du cancer colorectal métastatique à statut microsatellite stable notamment en ce qui concerne la réduction de la toxicité.
Elle s’inscrit dans le champ émergent de l’intégration de l’acupuncture dans les stratégies thérapeutiques systémiques anticancéreuses.
Dr Johan Nguyen & Dr Claude Pernice
Références
- Liu C, Nie J, Li S, Ma S, Su D, Ma Z, Tang J, Zhang C, Lou C, Su J, Zhang H, Zhou R, Sun X, Wang G, Zheng T. Electroacupuncture Combined with Fruquintinib and Sintilimab in Microsatellite-Stable Metastatic Colorectal Cancer: A Phase II Study. Cancer Lett. 2026 Jan 2:218238. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2026.218238
- Wang Y, Liu F, Du X, Shi J, Yu R, Li S, Na R, Zhao Y, Zhou M, Guo Y, Cheng L, Wang G, Zheng T. Combination of Anti-PD-1 and Electroacupuncture Induces a Potent Antitumor Immune Response in Microsatellite-Stable Colorectal Cancer. Cancer Immunol Res. 2024 Jan 3;12(1):26-35. https://doi.org/10.1158/2326-6066.cir-23-0309
- Nguyen J. L’acupuncture comme adjuvant de l’immunothérapie dans le cancer du poumon non à petites cellules. Acupuncture Preuves & Pratiques. Juin 2025. https://gera.fr/acupuncture-traitement-adjuvant-du-cancer-du-poumon/ 🔓
- Nguyen J. La moxibustion améliore la survie dans le cancer pulmonaire avancé. Acupuncture Preuves & Pratiques. Novembre 2025. https://gera.fr/moxibustion-et-cancer-du-poumon/ 🔓
Mots-clés : Gastro-entérologie - Oncologie
