74- Constipation chronique sévère : l’acupuncture non inférieure au prucalopride avec moins d’effets indésirables

Essai contrôlé randomisé multicentrique

Objectif

Essai de non infériorité comparant l'acupuncture au prucalopride (laxatif prokinétique) dans la constipation chronique sévère.

Lieu

14 hôpitaux universitaires de 9 provinces chinoises différentes.

Patients

Patients âgés de 18 à 75 ans, avec constipation sévère chronique définie à partir des critères de Rome III :

• ≤ 2 selles spontanées complètes (SSC, selle spontanée, sans aide au cours des 24 heures précédentes, avec une sensation d'évacuation complète) par semaine les 3 mois précédents l'essai et pendant une période de pré-inclusion de 2 semaines.
• résistance aux laxatifs.

Interventions

555 patients (446 femmes et 109 hommes) sont randomisés en deux groupes :

• acupuncture avec 28 séances sur 8 semaines (figure 1).

• prucalopride 2 mg/j pendant 32 semaines (toute la durée de l'essai).

Critères d'évaluation

Le critère de jugement principal est la proportion de patients avec une moyenne ≥ 3 selles spontanées complètes (SSC) au cours des semaines 3 à 8.

Principaux résultats

Les principaux résultats sont rapportés dans le résumé graphique (figure 2) :

• Les proportions de patients avec ≥ 3 selles spontanées complètes sont similaires dans le groupe acupuncture (36,2%) et le groupe prucalopride (37,8%). L'effet est maintenu durant les 24 semaines de suivi (37,6% vs 38,5%).
• L'incidence des effets indésirables est significativement inférieure dans le groupe acupuncture (17% versus 43%).

• L'évolution du nombre de SSC hebdomadaire dans les deux groupes est rapportée dans la figure 3. Une différence significative est observée en faveur du prucalopride aux semaines 1 et 2 : le prucalopride agit plus rapidement. Une différence significative est observée en faveur de l'acupuncture la semaine 8 (fin du traitement par acupuncture). L'effet des traitements est maintenu sur les 24 semaines de suivi sans différence entre eux, mais le traitement par prucalopride était poursuivi sur cette période.

Conclusions des auteurs

L'acupuncture est non inférieure au prucalopride avec un bon profil de sécurité. Elle apparait comme une alternative prometteuse dans le traitement de la constipation chronique sévère.

Commentaires

Les essais de non-infériorité

Il s'agit d'un essai de non infériorité cherchant à démontrer que l'efficacité de l'acupuncture n'est pas inférieure au Prucalopride, en d'autres termes que l'acupuncture "ne fait pas moins bien" que le prucalopride [2]. Un tel type d'essai nécessite de définir a priori la perte d’efficacité maximale autorisée pour conclure à la non-infériorité, elle est fixée dans l'étude à -10% sur le critère principal.

Ce type d'essai impliquant une perte d’efficacité consentie a priori se justifie :

• si la comparaison est faite avec un traitement réellement considéré de référence ;
• si ce traitement de référence est bien utilisé dans ses modalités optimales en terme de dose et de durée et sur une population similaire à celle de sa validation ;
• si en contrepartie le traitement testé apporte un bénéfice par ailleurs (notamment en terme de sécurité).

La comparaison au prucalopride

Traitement de référence

Le prucalopride est un agoniste sélectif des récepteurs 5-HT4 de la sérotonine de haute affinité, à action prokinétique sur les muscles lisses du colon. Il a obtenu une AMM européenne en 2009 sous le nom de Resolor® avec l’indication "traitement symptomatique de la constipation chronique chez les femmes quand les laxatifs n’ont pas les effets escomptés", indication étendue aux hommes en 2015 [3]. Il a été autorisé sur le marché américain en 2018 par la Food and Drug Administration [4].

Le prucalopride figure en traitement de seconde intention, après échec des laxatifs de première intention (laxatifs de lest ou osmotiques), dans toutes les recommandations de bonne pratique publiées sur la constipation [5] : Corée (2016 [6]), France (2017 [7]), Espagne (2017 [8]), Europe (2020 [9], Allemagne (2021 [10]), USA (2023 [11]). Dans les recommandations de la Société Nationale Française de Colo-Proctologie [7], le prucalopride figure avec un niveau I (ECR de forte puissance ou méta-analyse) et grade A (preuve scientifique établie), dans les recommandations européennes [9] avec une recommandation forte avec niveau de preuve élevé et dans les recommandations américaines avec une recommandation forte avec niveau de preuve modéré [11]. Un essai de non infériorité acupuncture vs prucalopride apparait ainsi justifié.

Population cible et posologie

Le prucalopride est indiqué en seconde intention dans les constipations réfractaires aux laxatifs. C'est bien dans ce cadre que la comparaison avec l'acupuncture a été effectuée. Jusqu'en 2015, le prucalopride n'était autorisé que chez la femme, les études pivots incluant 85% de sujets de sexe féminin. L'essai vs acupuncture a fait l'objet d'une analyse secondaire en sous-groupe n'incluant que les 446 femmes de l'étude avec des résultats non modifiés [12]. La posologie de 2 mg utilisée dans l'étude est la posologie qui s'est révélée la plus efficace dans une méta-analyse en réseau récente [13]. Les conditions de comparaison à l'acupuncture paraissent donc adéquates.

Bénéfice de l'acupuncture

L'intérêt de l'acupuncture par rapport au prucalopride est la réduction des effets indésirables. Le prucalopride entraine très fréquemment (≥ 1/10) céphalées, nausées, diarrhées et douleurs abdominales. Il a été soupçonné d'allongement QT (non confirmé par les études), mais également de possible dépression ou d'idées suicidaires (non mentionné dans la notice du Vidal, mais bien spécifié dans celle de la FDA). Notons que la revue Prescrire, recommande de proscrire le prucalopride du fait de ces potentiels effets secondaires [14]. Ces éléments suggèrent un bénéfice-risque largement à l'avantage de l'acupuncture.

L'acupuncture

L'acupuncture montre donc son intérêt dans un essai clinique à grand effectif. Il s'agit d'un essai multicentrique, ce qui accroit la validité externe de l’étude, c'est à dire son applicabilité. Enfin l'étude a été publiée dans une revue majeure de gastro-entérologie.

Le protocole est centré sur les 3 points 25E, 14Rte et 37E auxquels sont éventuellement ajoutés des points en fonction des symptômes associés. Si les 25E et 37E sont les deux points les plus couramment utilisés dans la littérature moderne sur la constipation, le 14Rte est rare dans cette indication (figure 4 [15]).

Le 25E (tianshu) apparait le point le plus utilisé dans les études cliniques. Notons qu'il est souvent utilisé en point unique et une méta-analyse de 10 essais contrôlés randomisés montre son efficacité versus lactulose [16]. La puncture profonde avec une stimulation électrique en fréquences alternées parait être la modalité optimale et c'est cette technique qui est utilisée dans l'essai clinique rapporté.

Une autre étude utilisant le même protocole d'acupuncture (électroacupuncture aux 25E, 14Rte et 37E) et pilotée en grande partie par la même équipe avait été précédemment publiée. Il s'agit également d'une étude à très grand effectif (n=1075) dans une revue majeure montrant l'efficacité de l'acupuncture versus acupuncture factice, donc un effet spécifique [17]. Là aussi, une analyse secondaire en sous-groupe confirme cet effet chez la femme [18].

Dans le traitement, la puncture apparait un élément central et non la simple stimulation électrique. Une étude utilisant les même points (25E, 14Rte et 37E) compare l'électroacupuncture (sur aiguille), à une électroacupuncture de surface (électrodes sans aiguille), et montre la supériorité de la puncture (figure 6 [19]).

Dans les analyses secondaires en sous-groupe l'effet apparait dès la première semaine de traitement et perdure jusqu'à la fin du suivi [20]. L'efficacité de l'acupuncture est corrélée négativement à l'âge et aux comorbidité [21] et positivement au nombre de selles spontanées complètes à l'inclusion [20]. L'origine ethnique, l'IMC, l'ancienneté de la constipation ne paraissent pas avoir d'impact sur l'effet de l'acupuncture [20]. La durée de l'effet est également corrélée négativement à l'âge et positivement au nombre de selles spontanées complètes à l'inclusion [22] .

Une méta-analyse en réseau montre que la durée optimale du traitement est de 3/4 semaines pour la constipation fonctionnelle simple, et de 8 semaines pour la constipation fonctionnelle chronique sévère [23].

Conclusions : place de l'acupuncture

Pour évaluer le traitement par acupuncture de la constipation chronique sévère on dispose de deux essais contrôlés randomisés de forte puissance utilisant exactement le même protocole (homogénéité rare) montrant d'une part un effet spécifique versus fausse acupuncture [17] et d'autre part une non infériorité par rapport à un traitement de référence [1]. Par ailleurs, deux revues systématiques récentes [24, 25] concluent à la supériorité de l'acupuncture :

• versus fausse acupuncture (inclusion de 5 et 9 ECR).
• versus traitement pharmacologique (inclusion de 23 et 8 ECR)

Il existe un ensemble de données solides pour faire de l'acupuncture une option thérapeutique dans cette indication, en cas d'échec des laxatifs de lest ou osmotiques.

Drs Olivier Goret et Johan Nguyen.

Références

Mots-clés : Gastro-entérologie